概述

• 认知障碍疾病定义
• 遗传相关认知障碍疾病分类
  • 染色体病
  • 单基因遗传病
  • 多基因遗传病
  • 线粒体遗传病
• 基因检测技术
  • 一代测序
  • 二代测序
  • 三代测序
  • 多重连接探针扩增技术
  • 重复引物聚合酶链式反应
• 基因突变类型
  • 单核苷酸变异
  • 小片段插入或缺失突变
  • 剪切突变
  • 拷贝数变异
  • 串联重复突变
  • 染色体异常
• 基因检测作用
• 临床实践困惑

常见遗传相关认知障碍疾病的基因诊断思路

阿尔茨海默病（AD）

• 疾病概述
  • 定义与分类
  • 诊断标准
• 常染色体显性遗传AD（ADAD）
  • 致病基因
  • 突变位点与类型
  • 突变占比与分布
  • 致病性分析
  • 临床表型与发病年龄
• APOE基因
  • 风险关系
  • 药物不良反应关联
• 其他风险基因
  • 分类
  • 检测建议
• 推荐意见
  • 明确家族史等患者应检测
  • 谨慎判读APP、PSEN2变异
  • 未发现常见突变时进一步筛查
  • APOE基因型检测应用

额颞叶变性（FTLD）

• 疾病概述
  • 定义与临床亚型
  • 遗传因素作用
• 致病基因
  • 常见基因
  • 罕见基因
• 基因与临床表型关系
  • 不同基因致病比例
  • 基因与临床表型关联
• 临床表型与致病基因突变位点关联
  • 不同临床表型致病基因
  • 各亚型特点
• 基因检测推荐
  • 有明确家族史患者推荐检测
  • 散发性bvFTD关注MAPT、GRN和C9ORF72
  • 散发性FTD - ALS关注C9ORF72和TBK1
  • 散发性FTD - PDS关注MAPT和GRN
  • 有明确家族史PPA患者筛查
  • 高度怀疑突变且二代测序阴性时，检测C9ORF72重复次数
• 常见致病基因与特征
  • C9ORF72
    • 发病年龄27 - 83岁，平均58岁
    • 常见bvFTD和FTD - ALS
    • 背外侧前额叶萎缩，皮质下受累
    • 脑内TDP - 43包涵体沉积
  • MAPT
    • 发病年龄45 - 65岁，平均50岁
    • 常见bvFTD、PNFA
    • 眶额区、外侧前额区和前颞叶萎缩
    • 脑内tau蛋白沉积
  • GRN
    • 发病年龄45 - 73岁，平均58岁
    • 可出现bvFTD、PNFA和FTD - CBS
    • 额颞叶和顶叶皮质不对称性萎缩
    • 与TDP病理相关
• 临床表型与基因突变位点关系
  • bvFTD：涉及MAPT、GRN、C9ORF72等基因突变
  • PNFA：涉及GRN、TBK1、MAPT等基因突变
  • SD：涉及GRN、TBK1、MAPT等基因突变
  • FTD - PD：涉及MAPT、GRN、C9ORF72等基因突变
  • FTD - ALS：涉及C9ORF72、TBK1、GRN等基因突变

朊蛋白病

• 疾病概述
  • 由错误折叠朊蛋白导致，包括CJD、GSS、FFI等
  • PRNP基因突变导致遗传性朊蛋白病，呈常染色体显性遗传
• 基因突变类型及表现
  • E200K：常见致病突变，发病早，症状多样
  • D178N：表型与129位点氨基酸序列相关
  • P102L：GSS常见致病突变，进展慢
  • V180I、T183A：表现与sCJD相似
  • E200K、T188K：国内fCJD常见突变
  • OPRI、OPRD：可导致fCJD、GSS等疾病
• 基因检测推荐
  • 常规筛查PRNP基因，无阳性发现时鉴定OPRI或OPRD突变
  • 检测129位氨基酸位点协助判断表型及预后

亨廷顿病（HD）

• 疾病概述
  • 常染色体显性遗传神经退行性疾病
  • 由HTT基因CAG重复扩增所致
• 基因检测与诊断
  • 推荐毛细管电泳筛查HTT基因CAG重复扩展突变
  • 无阳性发现时，筛查HDL相关基因、C9ORF72基因等
• 鉴别诊断
  • HDL1：与PRNP基因突变相关
  • HDL2：由JPH3基因CTG重复扩展突变导致
  • C9ORF72 - FTLD：部分表型与HD重叠

NIID

• 疾病概述
  • 以嗜酸性透明包涵体形成为特征的变性病
  • 与NOTCH2NLC基因GGC重复扩增相关
• 临床表现与特征
  • 临床表现异质性高，分4种亚型
  • 影像学有DWI皮髓交界区绸带征等特征
  • 肌电图可发现多发周围神经病变
  • 皮肤活检可发现包涵体

遗传相关的血管性认知障碍（VCI）

• 伴皮质下梗死及白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（CADASIL）
  • 致病基因为NOTCH3基因
  • 临床表现为偏头痛、卒中、认知障碍等
  • 皮肤活检发现GOM沉积是金标准
• 伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体隐性遗传性脑动脉病（CARASIL）
  • 由HTRA1基因突变引起
  • 患者男性居多，有脱发、卒中、认知障碍等表现
• 伴卒中和白质脑病的组织蛋白酶A相关性动脉病（CARASAL）
  • 由CTSA基因突变所致
  • 30 - 50岁起病，表现为偏头痛、卒中等
• 视网膜血管病变伴白质脑病和系统性表现（RVCL - S）
  • 由TREX1基因突变导致
  • 累及多器官，不同年龄段有不同表现
• 法布里病（Fabry disease）
  • X连锁隐性遗传，GLA基因突变引起
  • 分经典型和迟发型，多系统受累
• IV型胶原蛋白A1/2脑小动脉病
  • 由COL4A1和COL4A2基因突变所致
  • 可导致卒中、认知障碍等，MRI有多种表现

淀粉样脑血管病（CAA）

• 定义：淀粉样蛋白在软脑膜、皮质动脉及小动脉壁中沉积的疾病
• 危险因素：APOE4基因型是散发性CAA危险因素
• 遗传类型
  • Aβ遗传性CAA：由APP基因突变引起
  • 非Aβ遗传性CAA：由GSN、CST3、TTR和ITM2B基因突变引起
• 临床特征：小皮质梗死、复发性脑叶出血、认知功能减退
• 病理改变：脑膜和皮质小血管壁内淀粉样肽沉积

认知障碍疾病基因诊断策略

• 变性病痴呆
  • 发病年龄早、有特殊表型或家族史，选基因Panel、Sanger单基因测序或多核苷酸重复扩展突变检测
• 非变性病性痴呆
  • 有家族史、特殊临床表现或影像学改变，完成靶向或Sanger测序

基因检测推荐

• 血管性认知障碍患者
  • 有明确家族史或特殊表型及影像特征，推荐基因检测与病理检查
  • 发现NOTCH3突变但半胱氨酸数量未变，需其他检查确认CADASIL诊断
  • 不明原因反复腔梗、脑白质病变等，筛查HTRA1基因
  • 多器官系统受累，关注TREX1、COL4A1/2、GLA等基因
  • 临床考虑CAA，推荐检测APOE、APP等基因

基因检测结果判读

• 变异致病性等级
  • 致病、可能致病、意义不明确、可能良性、良性
• 意义不明确的突变（VUS）
  • 需家系共分离或功能研究重新分类
• 明确致病突变患者
  • 建议亲属检测，提供随访干预及遗传咨询
• 基因治疗适应证患者
  • 告知获益，提供治疗方案
• 伦理问题
  • 重视患者及家属意愿，避免带来心理负担和社会影响

基因治疗

• 靶向APOE4的AD基因治疗：LX1001阻止或减缓AD进展
• 靶向MAPT的FTLD基因治疗：MAPTRx抑制tau蛋白合成
• 靶向GRN的FTLD基因治疗：AVB - 101恢复前颗粒蛋白水平
• 靶向C9ORF72的FTLD基因治疗：WVE - 004抑制RNA毒性
• 靶向HTT的HD基因治疗：靶向HTT mRNA的ASO降解目标mRNA

总结

• 基因检测用于认知障碍精准诊断
• 共识给出专家指导建议规范检测行为